最近一篇关于肿瘤微卫星不稳定性（MSI）与PD-L1状态对胃癌影响的研究发表在AnnalsofSurgery上，为II/III期胃癌的治疗提供了更好的指导及临床意义。
MSI状态和PD-L1表达的临床结果因肿瘤类型而异。MSI-H型胃癌，一种独特的分子胃癌亚型，已被报道具有与结肠癌相似的临床结果：MSI-H可以作为预后良好的标志物，预测化疗没有益处甚至是负面影响。
关于PD-L1，其在黑色素瘤，肾细胞癌，而非小细胞肺癌等肿瘤细胞中的表达预后不良相关，可能是因为PD-L1的表达被认为与宿主免疫反应衰竭有关。
相反，对结肠癌和胃癌的回顾性研究发现了相互矛盾的结果，不同的研究表明PD-L1的表达与预后相关，但是说法并不一致。
本研究为CLASSIC试验(NCT)的事后分析，包括在年6月13日至年6月2日期间对II/III期胃癌进行D2胃切除术或D2胃切除术后辅助化疗的参与者。
参与CLASSIC试验的每个机构都被要求提供福尔马林固定、石蜡包埋(FFPE)匹配的肿瘤和相邻的非肿瘤性粘膜样本块的样本，以及先前参加试验的患者的临床信息。
MSI状态确定
从每个样本中提取DNA，通过聚合酶链反应进行扩增。因为匹配的正常对照组织在某些情况下不可用，所以使用五个准单态单核苷酸标记来鉴定MSI状态，例如：5个标志物中在2个或更多处不稳定的病例被分类为MSI-H，而在1个标志物上具有不稳定性的样本和那些没有不稳定性的样本分别被分类为MSI-Low和微卫星稳定。
因为MSI-Low和MSS肿瘤表现出相似的临床特征，这些表型在我们的分析中组合为MSS。
结果
MSI-H和PD-L1表达的患病率及相关临床特征。
在参加CLASSIC试验的总共名患者中，来自7个参与机构名患者的FFPE样本和临床信息集中在延世大学医学院处理。
其中，可获得MSI和PD-L1状态分别为和例。比较CLASSIC试验的整个队列和本研究的队列在临床特征或估计的5年DFS方面没有差异。
MSI-H肿瘤40例(6.8%)，其中肿瘤细胞表达PD-L1阳性16例(2.7%)，基质免疫细胞表达PD-L1阳性例(28.4%)。
比较MSI-H和MSS肿瘤患者的临床特征，发现MSI-H与年龄较大(平均年龄61.7vs55.7岁；P=0.)、胃窦部位多(77.5%vs56.0%P=0.)和组织分型肠型(60.0%vs35.1%；P=0.)有关。
根据TPD-L1状态分组，两组在临床特征上没有观察到明显的差异。
MSI、TPD-L1和SPD-L1状态之间的关联
在例MSS患者中13例(2.4%)和39例MSI-H患者中3例(7.7%)TPD-L1阳性。然而，频率的差异在统计学上没有显著意义(P=0.；表2)。MSI-H肿瘤Spd-L1阳性率明显高于MSS肿瘤(56.4%vs26.3%；P=0.)。
几乎所有TPD-L1阳性患者都有Spd-L1阳性：16例TPD-L1阳性患者中只有1例Spd-L1阴性(P0.)。
根据MSI、tPD-L1和sPD-L1状态进行预后
总体而言，MSI-H肿瘤比MSS肿瘤与更好的预后相关(估计5年DFS：84.8%vs60.7%；P=0.)。
TPD-L1阳性和TPD-L1阴性肿瘤患者的估计5年DFS率分别为81.3%和62.5%，差异无统计学意义(P=0.；efig.1B)。
sPD-L1阳性的患者预后明显好于Spd-L1阴性的患者，且差异有统计学意义(估计的5年DFS分别为71.0%和59.9%；P=0.，Efig.1C)。
在多变量分析中，不仅MSI-H[HR0.(0.-0.)，P=0.]，而且sPD-L1阳性状态[HR0.(0.-0.)，P=0.]也是独立的预后因素，如接受化疗，年龄，肿瘤分级，和TNM阶段(表3)。
由于MSI-H和sPD-L1阳性均与良好的预后相关，因此根据相关MSI和sPD-L1表达状态来评估生存期。
无论sPD-L1表达状态如何，MSI-H与预后良好有关(估计5年DFS：Spd-L1阴性组和sPD-L1阳性组分别为87.8%和86.4%；P=0.)。然而，在MSS胃癌中，sPD-L1阳性比sPD-L1阴性与更好的预后相关(估计5年DFS：68.6%vs58.7%；P=0.)。
根据MSI和sPD-L1状态对辅助化疗的反应
在MSI-H胃癌中，辅助化疗的益处并不明确(估计5年DFS：手术加化疗组和单纯手术组分别为83.9%和85.7%；P=0.)。
与之形成鲜明对比的是，在MSS胃癌组中，接受化疗的患者的预后明显好于仅接受手术治疗的患者(估计5年DFS：66.8%vs54.1%；P=0.)。
由于MSS胃癌的预后因sPD-L1表达状态不同而不同，因此我们评估对辅助化疗的反应是否也根据MSS胃癌中SPD-L1表达状态不同而不同。
与MSS胃癌组Spd-L1阴性仅行手术治疗相比，辅助化疗有显著的生存益处(估计5年DFS：66.1%vs50.7%的单纯手术组和手术加化疗组；P=0.)。
然而，在接受化疗的Spd-L1阳性组中，没有观察到明显的差异(估计5年DFS：72.4%与64.7%分别在单纯手术组和手术加化疗组；P=0.)。
讨论
目前对CLASSIC试验的事后分析表明，无论PD-L1表达如何，MSI-H胃癌都与良好的预后相关。
此外，研究者的分析表明，MSI-H胃癌患者接受辅助化疗的益处不明确；估计无论是否接受辅助化疗，5年DFS都超过80%。因此，MSI-H胃癌患者需要避免不必要的化疗、与治疗相关的毒性和相关费用。常规化疗应集中于MSS胃癌患者。
本研究的结果显示，基质免疫细胞中PD-L1的表达是良好生存的独立预后因素；然而，辅助化疗的益处未被证实。因此，PD-L1的表达与患者更好的生存有关，但其潜在的益处可能被化疗的免疫抑制效应所减弱。
基于目前的结果，我们建议使用MSI状态和PD-L1表达进行风险分层，并决定II/III期胃癌患者的辅助化疗(图4)。无论PD-L1表达如何，对于MSI-H胃癌患者，D2胃切除术后辅助化疗可能不是最佳策略，因为其预后良好，且辅助化疗的效益尚不清楚。
结论
无论PD-L1表达如何，MSI-H肿瘤患者均可避免辅助化疗，而PD-L1阴性MSS肿瘤患者应使用辅助化疗，而PD-L1阳性MSS肿瘤患者则不应使用辅助化疗。
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