作者：医院泌尿外科李涛
在篇1中我们介绍了PARP抑制剂通过合成致死作用治疗有同源重组修复（HRR）基因突变的转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）具有较好的作用。
前面介绍过，有约30%的mCRPC存在HRR基因突变。其中约50%的HRR突变来源于体系突变，单纯检测胚系突变并不够。
胚系突变指来源于父母生殖细胞的变异，可通过生殖细胞继续遗传给子代；体系突变指机体细胞后天产生的基因变异，不会遗传给后代。
胚系突变的检测是对血液（白细胞）等样本进行基因变异检测，只需抽取血液即可。
癌细胞的体系突变需要对肿瘤组织或血液中的循环肿瘤DNA（ctDNA）进行检测。大多数情况下，ctDNA在血液中的含量较低，检测体系突变的效能不如肿瘤组织。而肿瘤组织包括新鲜组织（手术或活检）和石蜡包埋组织（通常储存在病理科），其中新鲜组织的检测效能是最佳的。如果我们检测出癌细胞存在体系突变，那么还可能需要对血液样本（白细胞）进行胚系基因变异验证。所以通常我们送检肿瘤组织进行基因检测时也同时抽血送检血液样本。
有的mCRPC患者体质较差，无法通过手术或活检获得肿瘤组织标本，或者组织样本检测失败时，则抽血送检ctDNA是有效的替代方法。研究显示基因突变丰度≥35%时与组织样本检测一致性可达到90%以上。
以下为mCRPC患者基因检测的策略图。
不同PARP抑制剂研究中的HRR基因检测Panel和检测方法有所不同，但鉴于目前（截至.11.1发稿时）国内只有奥拉帕利获得前列腺癌的治疗适应证，基于PROfound研究，建议mCRPC基因检测的panel至少要包含特定的15个基因，即BRCA1,BRCA2，ATM，BRIP1,BARD1,CDK12,CHEK1,CHEK2,FANCL,PALB2,PPP2R2A,RAD51B,RAD51C,RAD51D,RAD54L。
在实际临床中，一部分没有HRR基因突变的mCRPC患者采用PARP抑制剂治疗也获得了较好的疗效。所以HRR基因检测并不能完全预测PARP抑制剂的疗效，也可能使一部分mCRPC患者错失了PARP抑制剂有效治疗的机会。而另外一个指标即同源重组缺陷(HRD)评分在指引PARP抑制剂治疗卵巢癌方面取得了很大的成功。HRD代表的同源重组修复功能异常不仅由HRR基因突变引起，也可能由BRCA1和BRCA2等基因的表观遗传沉默所驱动。
理论上来说，HRD评分在前列腺癌患者采用PARP抑制剂治疗方面也应有着比HRR基因检测更好的指引作用，但遗憾的是，至今mCRPC用药的HRD评分阈值尚未确定，需要进一步研究。
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