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咸姐
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#三阴性乳腺癌#
接受新辅助化疗或辅助化疗的早期乳腺癌患者中约有25%在5年内复发，因此治疗上的改进是非常必要的。
免疫系统受到启动抗肿瘤免疫反应和抑制过度炎症以及自身免疫的因子的微妙的平衡调节。来自先天免疫系统和适应性免疫系统的细胞可以消灭病原体和其他威胁，包括癌症。过去十年的大量研究表明，一部分乳腺癌具有免疫原活性，一些乳腺肿瘤有大量的淋巴细胞浸润，而具有强免疫浸润的原发性乳腺肿瘤对新辅助化疗的反应较好。研究表明，在标准化疗方案中加入免疫检查点抑制剂可以提高Ⅱ-Ⅲ期三阴性乳腺癌（TNBC）的病理完全缓解（pCR）率。在一项单组、单机构、I/II期TNBC新辅助试验中，度伐利尤单抗（Durvalumab，抗PD-L1单抗，已获得FDA批准用于膀胱癌和肺癌治疗）与每周白蛋白-紫杉醇同时给药，伴随剂量密集型阿霉素/环磷酰胺（AC），可获得最终pCR率为44%，且未观察到剂量限制性毒性。另一项评估度伐利尤联合化疗治疗TNBC患者完全病理缓解的随机II期临床试验（GeparNuevo）表明，度伐利尤与与每周白蛋白-紫杉醇联合用药，再进行表柔比星/环磷酰胺新辅助化疗，pCR率由44.2%增加至53.4%，但没有统计学意义。
奥拉帕尼（Olaparib，多腺苷二磷酸核糖聚合酶PARP抑制剂）可以显著改善晚期乳腺癌BRCA突变患者的生存。临床前研究表明，联合使用免疫检查点抑制剂和PARP抑制剂具有协同改善的潜力。一项多中心、开放标签、I/II期的“篮式”研究（MEDIOLA研究）确定了度伐利尤与奥拉帕尼联合应用的安全性和有效性，该试验的胚系BRCA突变阳性的转移性乳腺癌队列的初步结果显示出良好的耐受性和59%的客观肿瘤应答率。
近日，来自美国耶鲁大学的LajosPusztai团队在CancerCell上在线发表题为Durvalumabwitholaparibandpaclitaxelforhigh-riskHER2-negativestageII/IIIbreastcancer:ResultsfromtheadaptivelyrandomizedI-SPY2trial的文章，报道了一项用于II/III期早期乳腺癌的I-SPY2试验结果，显示度伐利尤与奥拉帕尼联合紫杉醇治疗可以改善HER2阴性乳腺癌（包括TNBC和ER阳性乳腺癌）的pCR率，并且发现在ER阳性/HER2阴性的癌症中，高增殖性、低雌激素受体的MammaPrint高危（MP2）亚群患者从DOP联合治疗中获益最大。
I-SPY2（investigationofserialstudiestopredictyourtherapeuticresponsewithimagingandmolecularanalysis2，通过成像和分子分析预测治疗反应的系列研究调查2）是一项多组、适应性随机试验，旨在快速确定可以在各种乳腺癌生物标志物亚群中诱导比标准治疗化疗具有更高pCR率的新药物组合。本文研究人员对II/III期早期乳腺癌患者进行了I-SPY2试验，以评估与单独化疗相比，度伐利尤与奥拉帕尼联合每周紫杉醇（durvalumab/olaparib/paclitaxel[DOP]）的新辅助化疗能否提高患者pCR率。
在年5月3日至年6月2日期间，该试验共有73名HER2阴性患者（21名TNBC，52名HR阳性/HER2阴性）被纳入DOP组，名HER2阴性患者被随机分配为对照组（紫杉醇单独化疗）。在所有患者完成手术后，最终疗效分析表明，度伐利尤与奥拉帕尼的联合可以改善HER2阴性癌症患者的预估pCR率，与对照组相比（预估pCR率20%），DOP组提高至37%，HR阳性/HER2阴性癌症患者的预估pCR率从14%提高到28%，TNBC患者的预估pCR率从27%提高到47%。所有HER2阴性、HR阳性/HER2阴性和TNBC患者的III期试验成功的最终预测概率分别为0.、0.和0.。此外，DOP还将残余癌症负担（RCB）分类转移到整个RCB评分范围内的较低值。在DOP组中，RCBII和III类（即中度和广泛残留疾病）的患者比例较低，表明在所有亚群的整个残留疾病谱中，残留癌症较小。与此同时，研究人员还对患者进行了安全性和毒性评估。在治疗过程中未见预期外不良反应，34%的对照组患者和56%的DOP组患者经历了至少一次3级以上的不良反应，其中免疫相关不良反应在DOP组中更为常见（DOP组为12.3%，对照组为1.3%），包括甲状腺功能减退、肺炎、肾上腺功能不全、非胰岛素依赖型糖尿病、甲状腺炎和胰腺炎。
对参与试验的71名DOP组患者和34名对照组患者的石蜡包埋活检组织进行生物标志物分析，13个预先定义的mRNA生物标志物，包括10个免疫标志物，以及增殖、DNA修复和雌激素受体（ER）标志物各一个作为预测标志物。研究人员发现在整个生物标志物群体中，研究的10种免疫mRNA标志物中有7种和5种分别与DOP组和对照组的较高的pCR率显著相关，但是几乎所有这些标记物（9/10）的标记物-治疗相互作用试验均不显著，表明它们不能识别有选择性地受益于DOP的患者群体。在TNBC亚群（DOP组21名，对照组19名）中，STAT1、巨噬细胞/T细胞和有丝分裂信号与DOP组的pCR成正相关，而对照组中没有标记物与反应相关，然而标记物-治疗相互作用试验不显著。此外，研究人员还分析了两个MammaPrint（70-基因标记检测，通过基因表达分析来确定早期乳腺癌远处转移的风险）亚群的预测pCR率，即MP1和MP2，结果发现MP2亚群的患者——HR阳性/HER2阴性亚群中具有高MammaPrint评分——从DOP三联方案中获益最大，DOP组和对照组的预测pCR率分别为64%和22%，而MP1亚群的患者在两组的pCR率都较低，DOP组无改善（9%vs10%），同时与MP1组相比，MP2亚群增殖显著升高、SET表达显著降低。
综上所述，本研究认识到DOP三联方案对于治疗HER2阴性乳腺癌的疗效优于标准的新辅助化疗，尤其是对于高危HR阳性/HER2阴性患者的高度敏感亚群，由此对乳腺癌的术前新辅助治疗提供了极具前景和希望的新治疗手段。
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