研究者发起的单臂II期研究证实了G47(一种三突变的第三代溶瘤疱疹病毒1型(HSV-1))在19例放疗和替莫唑胺后残留或复发的幕上胶质母细胞瘤成人患者中的有效性和安全性。G47Δ启动后的1年生存率为84.2%，中位总生存期(OS)为20.2个月，无进展生存期(PFS)为4.7个月，优于其他治疗。该研究结果由日本东京大学医学科学研究所的TomokiTodo教授及其同事于年7月21日发表在《自然医学》杂志上。G47是日本首个获批的溶瘤病毒产品。
胶质母细胞瘤的中位生存期为20.9个月，尽管目前采用的Stupp方案为放疗+替莫唑胺+肿瘤治疗野(TTF)，但预后较差。TTF治疗方案是目前美国新诊断的胶质母细胞瘤的治疗标准，但其推荐水平在其他国家有所不同。目前还没有一种治疗方法可以防止胶质母细胞瘤的复发，而不是治愈它。
G47Δ在首次的人体研究中被证实是安全的，在2周内给复发性胶质母细胞瘤患者两次剂量。临床前研究表明，G47通过两种机制表现出疗效:通过病毒复制和直接溶瘤活性产生即时效应，以及通过诱导特异性抗肿瘤免疫产生延迟效应。
作者解释说，这项II期研究被设计为单组研究，因为在日本的致命疾病的临床研究中，设置一个不可治愈的标准护理控制组是不被接受的，而且也是不道德的，特别是如果这项研究是由学术界发起的，研究基金支持的药物开发，如本研究。此外，由于G47需要通过手术实施，在日本，致盲治疗臂和允许随机选择的患者进行假手术是不可接受的。
G47Δ在磁共振成像(MRI)引导下进行肿瘤内定向手术，第一次和第二次剂量间隔5-14天，第三次和后续剂量间隔4±2周，最多6次剂量。共1×p.f.u。使用活检/注射针装置(专门设计用于注射溶瘤病毒)将1ml溶液中的每剂量平均分配并注射到肿瘤内的1-3个坐标中。该装置由外导针(圆筒)、活检针和注射针组成，后两根针中的任何一根都可以插入外导针，而不需要移动导针的位置。因此，活检与G47注射的坐标是完全相同的。活检总是先于G47注射。手动注射G47，注射后，注射针固定5min后再回缩，避免回流。从第二次注射开始，将G47注射到存活的肿瘤部位，在MRI上显示为增强部分，这是以前注射留下的。
研究的主要终点是G47处理开始后的1年生存率。次要终点包括初始G47Δ给药后的OS和PFS，疗效的肿瘤反应和不良事件发生频率。
主要终点G47启动后1年生存率为84.2%(95%置信区间，60.4~96.6;16日的19)。达到预定终点，研究提前终止。关于次要终点，中位OS为G47起始后20.2个月，初始手术后28.8个月;G47Δ启动后PFS为4.7个月。
医院的5例患者(26.3%)存在MGMT甲基化状态;3个未甲基化，2个甲基化。医院提供的初始手术石蜡包埋切片和本研究的活检标本不足以提取足够数量的DNA来进行甲基化特异性PCR。另外，研究小组使用提供的石蜡包埋切片进行免疫组化(IHC)来检测MGMT的表达。MGMTIHC在19例患者中有11例为阴性(57.9%)，在19例患者中有8例为阳性(42.1%)，无强阳性。中位OS不受MGMT表达的影响，无论是在G47Δ启动后还是从首次手术开始。
由于IDH1突变的状态不包括在资格标准中，因此作为一项事后研究进行了检查，19名患者中有6人被发现患有IDH1突变的肿瘤。然而，在本研究中，IDH1突变的差异在G47起始后和初始手术后对OS均无影响。
在MRI上，每次给药G47后，靶病灶内反复出现肿大和增强影像清除，这是本治疗的特点。因此，2年的最佳总体缓解为1例部分缓解，18例病情稳定。活检显示肿瘤浸润cd4阳性/cd8阳性淋巴细胞数量增加，foxp3阳性细胞数量持续减少。
与G47相关的不良事件最常见的是发热，其次是呕吐、恶心、淋巴细胞减少和白细胞减少。
G47Δ后发生疾病进展的15例患者中，9例患者每4周接受贝伐珠单抗治疗，3例患者再次手术后接受贝伐珠单抗治疗，4例患者接受扩展野立体定向放疗。1例替莫唑胺过敏患者接受尼莫司汀作为二线治疗。症状进展后，16例患者接受类固醇治疗。在撰写这份手稿时，19名患者中有16人已经死亡。
在II期研究中，G47被日本厚生劳动省(MHLW)指定为SAKIGAKE(突破性治疗)产品，并进一步被日本厚生劳动省(MHLW)指定为治疗恶性胶质瘤的孤儿再生药物产品，允许快速审批。因此，该II期研究成为一项关键研究，并导致卫生部在年6月11日有条件和有时限地批准G47用于恶性胶质瘤作为基因治疗产品，这是日本首个溶瘤病毒药物。
这项研究的人数相当少，在19名患者中进行了97次手术，因为这是在日本的基因治疗规定下，由学术机构发起的针对罕见癌症的药物开发。计划在未来7年内，对所有使用商业分布的G47的患者进行登记和跟踪，并在日本药品和医疗器械厅的监督下对对照患者群体进行临床数据评估。
作者评论说，G47Δ可能是自替莫唑胺(temozolomide)以来的第一种新药，也是自TTF以来的第一种新疗法，显示出对胶质母细胞瘤的生存有利，并在一定比例的患者中提供了潜在的治愈。迄今为止，G47Δ已被证明通过相同的作用机制在体内各种实体肿瘤中有效，包括前列腺癌、胃癌、肝细胞癌、舌癌、食道癌、乳腺癌、成神经细胞瘤和恶性周围神经鞘肿瘤。溶瘤性HSV-1，包括G47，不感染正常的骨髓源细胞，但最近的研究表明，甚至一些血液系统恶性肿瘤也易受G47的影响。此外，G47Δ已被证明在与免疫检查点抑制剂联合使用时具有增强的疗效。
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