抗凝治疗通常被用作心脑血管疾病治疗的首选策略，且此类患者大多需要长期甚至终身服用抗凝药物。直接口服抗凝剂有导致胃肠道出血的风险，尤其是对于有胃肠道疾病如胃肠道溃疡的患者，这种出血是致命的。皮下或静脉注射给药或可规避胃肠道出血的风险，但是注射给药需专业人员辅助，这对长期用药的患者而言极其不便，注射引起的疼痛亦会导致患者用药依从性较差。此外，皮下注射抗凝剂还会导致皮下出血淤青，增加感染风险，给抗凝药物临床应用带来了极大的不便。透皮给药作为一种前瞻性给药策略，可以补充注射和口服给药的局限性(图1)。
图1.临床抗凝药物给药方式及不良反应
微针(Microneedle，MN)作为微米级的微创设备，可通过破坏皮肤最外层角质层产生短暂的疏水性毛孔，将治疗药物输送至表皮中，被认为是最有前途的透皮给药系统之一。目前，微针的制备主要通过微模型浇铸法，但是用于微模型制备的方法大多局限于光刻或者化学蚀刻，工艺复杂、周期长且成本高，限制了微针的多样性和个性化发展。高精度3D打印是近年来新兴的一种微模型制备方法，由于该法简单高效且成本相对较低，已广泛应用于生物医药的各领域，为微针阵列模型的设计制备提供了新的选择。
图2.微针阵列模型的设计与打印A.1#微针阵列模型的计算机模拟(左)、打印预览(中)及3D打印微针的长度(右)；B.2#微针阵列模型的计算机模拟(左)、打印预览(中)及3D打印微针的长度(右)；C.设计模型和打印模型对比
近期，复旦大学代谢分子医学教育部重点实验室于敏教授团队联合复旦大学药学院沈腾老师提出了一种基于3D打印技术的微模型制备方法。该团队利用新型超高精度3D打印技术(nanoArchP，摩方精密)实现了个性化设计的微针阵列模型的制备，并通过开发一条新的模型复刻工艺成功制备了基于3D打印模型的微针模具，最终制备了r-hirudin新型微创无痛递药系统。该方法成功解决了以光敏树脂为打印材料的微针阵列表面PDMS无法固化导致的模型翻制问题，同时进一步拓展了3D打印在微针阵列设计制备领域的应用。利用高精度3D打印制备的微针阵列拥有较高的分辨率，打印的微针形貌特征保留完整、尺寸均一，为载药微针的定性与定量分析奠定了基础。相关成果以“Designandfabricationofr-hirudinloadeddissolvingmicroneedlepatchforminimallyinvasiveandlong-termtreatmentofthromboembolicdisease”为题发表在《AsianJournalofPharmaceuticalSciences》期刊上。
在该研究中，首先利用计算机辅助的模型设计对目标微针阵列进行设计优化，分别按需设计了两款不同参数的微针阵列模型，如图2A所示，考虑到3D打印分辨率的限制，绘制微针长度为μm，允许微针有-μm的长度损失，设置微针形状为五棱锥形，底边长度分别为μm和μm，将微针有序排列成10×10的微针阵列(图2B)。将设计图纸输出导入3D打印软件进行打印，最终获得基于光敏树脂的微针阵列模型。与设计模型相比，微针的高度发生了-μm的损失，但在允许范围之内，微针针体形貌保存完整，不同微针个体尺寸均一(图2C)，提示高精度3D打印在微针阵列模型制备方面具有巨大的应用潜力。图3.微针模具及3DMN制备流程图
由于以光敏树脂为打印材料的微针阵列模型在用PDMS进行模型翻制时在接触表面PDMS无法固化，所以选择明胶作为中间过渡材料替代直接使用PDMS进行微针模具制备，开发一条新的模型制备工艺(图3)，并通过该路线成功制备了微针制备模具。将该模具应用于r-hirudin递药系统的制备，通过连续的微模型浇铸并辅以恒温真空制备r-hirudin荷载的3DMN。对3DMN进行表征分析并在实验动物体内进行微针给药的药效学与药物代谢动力学分析，结果显示3DMN给药可以实现快速的透皮药物递送，血药浓度在给药后0.5h达到峰值(图4D-F)，血液的凝固时间在3DMN给药后显著延长(图4A-C)。对3DMN给药的生物利用度(BA)进行分析，发现3DMN给药相对于皮下注射给药的BA可达50%(图4G-F)。该结果初步验证了基于高精度3D打印的微针阵列模型制备的3DMN在介导透皮r-hirudin递送中的可行性。
图4.3DMN介导的r-hirudin透皮递送的体内药效学与药物代谢动力学研究A-C.血液凝固时间随给药时间的变化；D-F.血清r-hirudin浓度随时间变化曲线；F.不同给药方式血清药物浓度随时间变化曲线G.不同给药方式血清药物浓度参数
进一步研究3DMN在血栓性疾病防治中的应用，分别构建肾上腺素/Ⅰ型胶原混合物尾静脉注射诱导的急性肺栓塞动物模型和三氯化铁损伤诱导的肠系膜微动脉血栓动物模型，将载药3DMN用于动静脉血栓的预防性治疗，研究发现
3DMN介导的r-hirudin用药可以显著抑制急性肺栓塞模型小鼠肺部血管栓塞的形成(图5C-D)，提高小鼠的存活率(图5A-B)。此外还观察到，3DMN介导的r-hirudin用药同样可以显著三氯化铁损伤诱导的肠系膜动脉血栓的形成，降低血栓发生率(图6)。以上结果进一步说明3DMN可用于动静脉血栓的预防性用药，而高精度3D打印技术的出现不仅丰富了微针多样性，也为未来临床用药个体微针量身定制提供了基础，具有极大的经济效益与社会效益。
图5.3DMN在预防急性肺栓塞中的应用A-B.3DMN给药对急性肺栓塞小鼠生存率的影响；C.小鼠肺部组织石蜡切片HE染色；D.小鼠肺部CT扫描图
图6.3DMN在预防肠系膜微动脉血栓中的应用A.血小板在血管损伤部位聚集的体内成像；B.血栓形成率的统计分析图；C.血栓形成长度统计分析图
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